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        細胞因子風暴

        20203月,我國抗疫幾近結束,近兩日已無內源性新增確診患者,但新冠病毒正肆掠全球其他國家,病毒感染導致的重癥與細胞因子風暴密切相關?;诖?,我們今天談談云克隆所能盡到的綿薄之力。

        細胞因子風暴(Cytokine Storm)又稱細胞因子瀑布級聯(Cytokine Cascade、高細胞因子血癥 (Hypercytokinemia)細胞因子釋放綜合征(Cytokine Release Syndrome,CRS),機體對病毒、細菌、移植物或其他外界刺激所產生的一種過度免疫應答。一般來說,正常的免疫系統能清除感染,但是當其被過度激活甚至失去控制時,則會反過來傷害機體,細胞因子風暴就是這種傷害性表現的一種極端例子。

        細胞因子風暴發生時會導致機體免疫細胞及其所產生的細胞因子形成特定的正反饋機制,使包括干擾素(Interferon,IFN)、白介素(Interleukin,IL)、腫瘤壞死因子(Tumor necrosis factor,TNF)、集落刺激因子(Colony Stimulating Factor,CSF)、趨化因子(Chemokine)等在內的多種細胞因子在組織、器官中異常升高,進而迅速導致單器官或多器官損傷、功能衰竭,并最終威脅生命1。

        細胞因子風暴最早于1993Ferrara等人在移植物抗宿主病graft-versus-host disease、GVHD中提出2,近年由于其在病毒感染中的多發性,以及CAR-T細胞免疫療法(Chimeric Antigen Receptor T Cell Immunotherapy)在抗腫瘤治療中的應用而引起重視,最近則是在2020年初的新冠病毒爆發中再次成為了眾人關注的焦點。然而細胞因子風暴在這些不同的生物學過程中所起的作用以及激活的細胞因子是不盡相同的。

        首先,多種病原感染會引起細胞因子風暴,這些病原不僅包括病毒,例如:巨細胞病毒(CMV)、天花(Variola)病毒、SARS-CoV、SARS-CoV-2、MERS-CoV、埃博拉病毒Ebola Virus)、登革熱病毒Dengue Fever Virus、流感病毒Influenza Virus)等,也包含細菌,例如土拉弗朗西斯菌、A型鏈球菌等。據Farrara人對H5N1病毒H3N2、H1N1普通流感病毒感染者的對比研究發現H5N1病毒感染患者具有更高水平的IP-10、MCP-1、MIG、IL8、IL10、IL6、IFN3。KelvinH1N1病毒感染的研究發現H1N1感染使IP-10、MCP-1、MIP-1β、IL8、IL9、IL17、IL6、TNF-α、IL15、IL12p70顯著升高,其中IL15、IL12p70、IL6是危重癥的標志4。SARS冠狀病毒感染相關研究發現其主要導致IFN-α、IFN、IL1、IL6、IL12、TGF-β等因子的升高,而MERS病毒感染相關的細胞因子則IL、IL6、IL8、IL2、IFN-β5,6。Huang2020SARS-CoV-2的研究發現,重癥監護(ICU)患者的血漿中IL2、IL7、IL10、GCSF、IP10、MCP-1、MIP-1αTNF-α水平高于非重癥患者7。

        另外,多種疾病的自然進程也可能會導致細胞因子風暴,例如胰腺炎(Pancreatitis)、嗜血細胞性淋巴組織細胞增生癥(Hemophagocytic Lymphohistiocytosis,HLH)、多發性硬化癥(Multiple Sclerosis,MS)等。Rohit發現在急性胰腺炎引起的CRS中,TNF-α、IL1、IL10、IL6、IL8、PAF等因子水平顯著提高8;Ellen等報道,IFN-γ、TNF-α、IL6、IL10IL18等因子可作為HLH治療設計中的靶點9。

        除感染與疾病外,醫源性治療,例如CAR-T療法、免疫檢查點Immunocheckpoint 抑制劑治療以及器官移植等,也會引起細胞因子風暴。以CAR-T療法為例,Kevin等報道,接受靶向CD19 CAR-T療法的患者中,CRS的發生率高達7010。在完成CAR-T輸注后,T細胞過度激活源于靶細胞裂解導致IFN、IL6TNF-α等細胞因子的連續釋放,這些細胞因子進一步激活免疫細胞(如巨噬細胞、單核細胞)和內皮細胞,造成細胞因子的過度級聯釋放進而導致CRS 。CAR-T治療引發的CRS所涉及的細胞因子包括IFN、IL2、IL6、IL8、IL1、IL10、IL12、IL15、TNF-α、MCP-1、MIP-1α11,12。但是與病毒感染導致的細胞因子風暴不同的是,因為CAR-T治療產生的CRS與接受治療的患者體內CAR-T細胞增殖情況是一致的,所以CRS的發生又是患者對CAR-T細胞治療反應的一個重要的參考指標。目前,通過對大量研究數據進行分析,TNF-α、IFN-γ、IL6、IL10等細胞因子已用作CAR-T治療期間的常規監測11。

         

        1:不同原因導致的細胞因子風暴涉及的細胞因子比較:

        Cause of CRS

        CRS Inducers

        Cytokines

        Infection

        H5N1 Influenza Virus

        IP-10、MCP-1、MIG、IL8、IL10、IL6、IFN

        H1N1 Influenza Virus

        IP-10、MCP-1、MIP-1β、IL8、IL9、IL17、IL6、TNF-α、IL15、IL12p70

        SARS-CoV

        IFN-α、IFN-γ、IL1、IL6、IL12、TGF-β

        MERS-CoV

        IL、IL6、IL8、IL2、IFN-β

        SARS-CoV-2

        IL2、IL7、IL10、GCSF、IP10、MCP-1、MIP-1α、TNF-α


        Bacteria ...

        ...

        Diseases

        Acute Pancreatitis

        TNF-α、IL1、IL10、IL6、IL8、PAF

        HLH

        IFN-γ、TNF-α、IL6、IL10、IL18

        Latrogenic Therapy

        CAR-T

        IFN-γ、IL2、IL6、IL8、IL1、IL10、IL12、IL15、TNF-α、MCP-1、MIP-1α

        ...

        ...


        因為細胞因子風暴所導致的嚴重病理反應,對其進行檢測和治療對疾病的發展和治療均具有重要意義。目前對CRS進行治療的主流思路有:1)關鍵細胞因子的阻斷劑,抗IL6受體的單克隆藥物托珠單抗已廣泛用于CAR-T引起的CRS的治療中,另外TNF-α、IL1等阻滯劑和受體拮抗劑也被證明具有不錯的療效;2)抑制鞘氨醇-1-磷酸鹽( Sphingosine-1-Phosphate,S1P) 受體信號通路,研究表明通過S1P1激動劑調控內皮細胞上的S1P1表達可以抑制細胞因子和先天免疫細胞募集,進而抑制CRS發生與發展13。3)免疫抑制劑——糖皮質激素。另外,補體抑制劑,PPAR-γ拮抗劑,激活可溶性配體Slit內皮特異性的Robo4依賴性信號途徑等多種方式也在持續研究中。


        針對不同疾病和治療導致的CRS的細胞因子的檢測,云克隆可提供全方位的試劑服務科研工作者:

        Cytokines

        Catalog of CCC Products

        Species

        IP-10

        A371

        Human, Rat, Mouse, Dog, Cattle

        MCP-1

        A087

        Human, Rat, Mouse, Rabbit, Guinea pig, Dog, Pig, Horse, Simian, Chinese hamster

        MIG

        B928

        Human, Rat, Mouse, Cattle

        MIP-1α

        A092

        Human, Rat, Mouse, Dog, Cattle

        MIP-1β

        A093

        Human, Rat, Mouse, Rabbit, Dog, Cattle, Pig, Gallus, Simian

        IL1α

        A071

        Human, Rat, Mouse, Rabbit, Guinea pig, Dog, Cattle, Pig, Horse, Sheep, Goat

        IL1β

        A563

        Human, Rat, Mouse, Rabbit, Guinea pig, Dog, Cattle, Pig, Horse, Sheep, Gallus, Simian, Zebrafish

        IL2

        A073

        Human, Rat, Mouse, Rabbit, Guinea pig, Dog, Cattle, Pig, Horse, Goat, Gallus, Simian

        IL6

        A079

        Human, Rat, Mouse, Rabbit, Guinea pig, Dog, Cattle, Pig, Horse, Sheep, Goat, Gallus, Simian

        IL7

        A662

        Human, Rat, Mouse, Rabbit

        IL8

        A080

        Human, Rat, Mouse, Rabbit, Guinea pig, Dog, Cattle, Pig, Horse, Sheep, Goat, Gallus, Simian

        IL9

        A081

        Human, Rat, Mouse, Gallus, Simian

        IL10

        A056

        Human, Rat, Mouse, Rabbit, Guinea pig, Dog, Cattle, Pig, Horse, Goat, Gallus, Simian, Zebrafish

        IL12

        A111

        Human, Mouse, Gallus

        IL15

        A061

        Human, Rat, Mouse, Rabbit, Guinea pig, Cattle, Pig, Goat, Gallus, Zebrafish

        IL17

        A063

        Human, Rat, Mouse, Rabbit, Dog, Cattle, Pig, Horse, Sheep, Gallus

        IL18

        A064

        Human, Rat, Mouse, Rabbit, Guinea pig, Dog, Cattle, Pig, Horse, Goat, Gallus

        IFN-α

        A033

        Human, Rat, Mouse, Rabbit, Guinea pig, Dog, Cattle, Pig, Horse, Sheep, Gallus, Simian

        IFN-β

        A222

        Human, Rat, Mouse, Rabbit, Dog, Cattle, Pig, Horse, Gallus, Simian

        IFN-γ

        A049

        Human, Rat, Mouse, Rabbit, Guinea pig, Dog, Cattle, Pig, Horse, Sheep, Gallus, Simian, Zebrafish

        TNF-α

        A133

        Human, Rat, Mouse, Rabbit, Guinea pig, Dog, Cattle, Pig, Horse, Sheep, Goat, Gallus, Simian, Zebrafish

        TGF-β1

        A124

        Human, Rat, Mouse, Rabbit, Guinea pig, Dog, Cattle, Pig, Horse, Sheep, Goat, Gallus, Simian, Zebrafish

        GCSF

        A042

        Human, Rat, Mouse, Pig

        PAF

        A526

        General

         

        參考文獻

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