武漢云克隆科技股份有限公司

        2020年，一種新型冠狀病毒——SARS-CoV-2肆掠全球，感染機體可引起以呼吸系統為主要癥狀的疾病，命名為新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）。2012年的中東呼吸綜合征（MERS）和2002年的嚴重急性呼吸綜合征（SARS）也是分別由MERS-CoV和SARS-CoV這兩種冠狀病毒感染導致。后期的病毒學及醫學研究中對冠狀病毒的研究將十分必要。

冠狀病毒根據其基因組結構，分為四類：α類、β類、γ類和δ類。其中，α類和β類只會感染哺乳動物，γ類和δ類主要感染禽類。SARS-CoV-2、SARS-CoV和MERS-CoV這三種冠狀病毒同屬于β類，其基因組結構如下圖：

圖1. SARS-CoV-2、SARS-CoV和MERS-CoV的基因結構圖

1. SARS-CoV-2、SARS-CoV及MERS-CoV感染機體均依賴于TMPRSS2的活性

SARS-CoV-2的S蛋白保留了SARS-CoV與受體ACE2作用的結構構象，并已有研究結果表明SARS-CoV-2和SARS-CoV感染機體的受體和機制是相同的。TMPRSS2抑制劑能有效阻止SARS-CoV-2、SARS-CoV進入細胞，這表明SARS-CoV-2、SARS-CoV感染機體依賴于TMPRSS2的活性。MERS-CoV也是依靠S蛋白與細胞表面的受體進行結合，與SARS-CoV-2和SARS-CoV不同的是，MERS-CoV識別的是DPP4（CD26）受體，但MERS-CoV感染機體的過程同樣依賴于TMPRSS2的活性，TMPRSS2的活化可誘導病毒與細胞膜融合。

2. SARS-CoV-2、SARS-CoV及MERS-CoV感染機體后，機體的免疫應答

目前，對于以上三種冠狀病毒入侵機體引起的肺炎，尚無特效藥，主要還是依靠機體的免疫系統。固有免疫細胞識別病毒的入侵可以激活NF-κB和STAT3，激活下游的細胞因子大量釋放，從而出現致命性急性呼吸窘迫綜合征。在感染SARS-CoV-2的病人中，檢測到總的中性粒細胞升高、淋巴細胞下降約35%，血清中IL6升高約52%，CRP升高約84%，同時伴隨MCP-1、MIP-1A、TNFα、IL2、 IL8、IL10、IFNγ、MIP-1B、IL15、IL17、CCL5、IFNβ、CXCL10升高。在SARS-CoV及MERS-CoV感染的病人血清中，也同樣檢測到IL6、CRP、MCP-1、MIP-1A、TNFα、IFNγ、IL10、IL15、IL17、CCL5、IFNβ、CXCL10的升高。這提示COVID-19、SARS及MERS可能是由相似的細胞因子介導的細胞因子風暴。下圖為機體感染SARS-CoV-2時，誘發細胞因子過度產生并出現急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）的模式圖：

圖2. 誘發細胞因子過度產生并出現急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）的模式圖

（圖片來源：COVID-19: a new virus, but an old cytokine release syndrome）

又有研究表明，高致病性的SARS-CoV-2、SARS-CoV及MERS-CoV N蛋白可以通過MASP-2介導的補體過度激活加重機體的肺損傷。

3. SARS-CoV-2、SARS-CoV及MERS-CoV感染機體后，機體的抗病毒反應

冠狀病毒是一類RNA病毒，由體內RNA識別受體識別，如TLR3，TLR7等，進而激活下游的級聯反應，如：NF-κB，IRF3，同時，伴隨著核轉移，轉錄因子可誘導I型干擾素和促炎因子的釋放。這可以看作是病毒入侵機體的第一道防線。為逃避機體的抗病毒反應，SARS-CoV-2、SARS-CoV及MERS-CoV的M蛋白依賴于一定水平TBK1的磷酸化和IRF3的活化抑制I型干擾素反應，從而抑制機體的抗病毒反應。

對于冠狀病毒感染的固有免疫應答，依賴于I型干擾素反應，而抗病毒反應的啟動又需要固有免疫細胞識別到病毒的入侵。下圖為病毒入侵機體時，機體的抗病毒反應的簡易模式圖：

圖3. 機體的抗病毒反應的簡易模式圖

（圖片來源：Immune responses in COVID-19 and potential vaccines: Lessons learned from SARS and MERS epidemic）

下表為SARS-CoV-2、SARS-CoV及MERS-CoV作用于機體的部分共有靶點列表：