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        一種新的細胞程序性死亡——細胞焦亡

        細胞焦亡(Pyroptosis),又稱細胞炎性壞死,是一種新近發現的細胞程序性死亡方式。表現為細胞不斷脹大直至細胞膜破裂,導致細胞內容物的釋放進而激活強烈的炎癥反應。細胞焦亡廣泛參與感染性疾病、神經系統相關疾病和動脈粥樣硬化性疾病等的發生發展,對細胞焦亡的深入研究有助于為臨床防治提供新思路,近幾年,細胞焦亡的研究熱度迅猛上升,已成為一個新的研究熱點。

         

        2001年,CooksonBrennan最早提出了細胞焦亡的概念,用來形容炎癥細胞中的一種依賴于Caspase 1的細胞死亡方式,這是一種完全不同于細胞凋亡的死亡方式。與細胞凋亡相比,細胞焦亡發生的更快,并伴有大量促炎因子釋放。那么,細胞焦亡發生的機制如何?研究細胞焦亡又會對生命科學領域帶來怎樣的意義呢?以下,我們從細胞焦亡發現的歷程逐漸闡明其發生的機制、原理及研究意義。

         

        自自提出細胞焦亡概念的很長一段時間,其機制一直沒有重要的進展。直到20159月,由北京生命科學研究所邵峰團隊在《Nature》在線發表“Cleavage of GSDMD by inflammatory caspases determines pyroptotic cell death”,該研究首次闡明細胞焦亡的關鍵分子機制。GSDMD屬于一個被稱為gasdermin的功能未知的蛋白家族,該家族還包括GSDMA,GSDMB,GSDMC,DFNA5,DFNB59等。研究發現GSDMD是所有炎性Caspases(包括:Caspase 1/4/5/11)的一個共有底物蛋白,這些炎性Caspases特異性的切割GSDMD兩個結構域中間的連接區域,而凋亡相關的CaspasesCaspase 2/3/6/7/8/9/10)卻不能。在細胞中表達基因工程改造的GSDMD,可以使細胞在其它蛋白酶刺激下發生焦亡,甚至可以將細胞凋亡轉化為焦亡。這些結果證明GSDMDN端結構域具有誘發細胞焦亡的活性,GSDMD在被炎性Caspases切割后釋放出來的N端結構域就足以引發細胞焦亡,GSDMD蛋白的切割對于炎性Caspases激活引發的細胞焦亡是必要且充分條件。

         

        20166月,由王大成和邵峰院士合作于《Nature》在線發表“Pore-forming activity and structural autoinhibition of the gasdermin family”,研究證實GSDMD是炎性Csapases誘導細胞焦亡的直接作用分子,首次揭示了gasdermin 家族蛋白的N端結構域具有在膜上打孔進而破壞細胞膜的功能。同年7月,來自波士頓兒童醫院細胞與分子醫學計劃的Judy Lieberman博士和Hao Wu博士在《Nature》在線發表“Inflammasome-activated gasdermin D causes pyroptosis by forming membrane pores”,該研究揭示了敗血癥和阻止細菌攻擊所需的終末細胞事件。研究證實,炎性Caspases經激活后切割GSDMD釋放出活性片段,即GSDMD-NT,GSDMD-NT在胞膜聚集形成電子顯微鏡可見的膜穿孔,從而快速殺死細胞,引發炎癥性壞死(即細胞焦亡)并釋放大量炎性因子,如:IL1b,IL18。同時,體外研究結果表明GSDMD-NT可直接殺死宿主細胞外的細菌,為協助治療細菌感染提供了新思路,為敗血癥及自身免疫疾病的治療提供了理論基礎。

         

        20175月,邵峰團隊又一次在《Nature》在線發表“Chemotherapy drugs induce pyroptosis through caspase-3 cleavage of a Gasdermin”,研究發現,GSDMD類似,Caspase 3特異性切割活化的GSDME,可在膜上打孔并觸發細胞焦亡。以高表達GSDME的正常細胞和癌細胞作為研究對象,用化療藥物進行處理,發現表達GSDME陽性的細胞發生焦亡,并同時伴隨Caspase 3依賴的GSDME切割,而不表達GSDME的細胞則發生凋亡,并在GSDME陽性細胞中用RNAi敲低GSDME表達后,化療藥物引起的細胞焦亡轉換為凋亡。該研究揭示了細胞焦亡向細胞凋亡轉換的關鍵分子機制,并提示GSDME介導的細胞焦亡很可能是化療藥物產生毒副作用的重要原因,為癌癥治療提供了新思路。

         

        20202月,邵峰團隊在《Cell》在線發表Structural mechanism for GSDMD targeting by autoprocessed caspases in pyroptosis”,該研究在國際上首次完整地揭示了天然免疫應答中Caspase精確地自剪切活化,進而特異地識別和切割GSDMD,觸發細胞焦亡的分子機制。

         

        (圖片來源:《Cell雜志

         

        20203月,兩篇以細胞焦亡為研究熱點的文章同時發表于《Nature》,一篇是美國Judy Lieberman博士和張志斌博士研究團隊發表的Gasdermin E suppresses tumor growth by activating anti-tumor immunity”,該研究揭示了腫瘤中GSDME通過增強腫瘤浸潤性NK細胞和CD8+T細胞的抗腫瘤功能從而發揮抑瘤作用。另一篇是邵峰團隊的A bioorthogonal system reveals antitumour immune function of pyroptosis”,該研究揭示少部分的腫瘤細胞發生焦亡,就足以有效調節腫瘤免疫微環境,進而激活很強的T細胞介導的抗腫瘤免疫反應。4月,邵峰團隊在Sceience在線發表Granzyme A from cytotoxic lymphocytes cleaves GSDMB to trigger pyroptosis in target cells”,該研究發現在細胞毒性淋巴細胞殺傷靶細胞的過程中,細胞毒性淋巴細胞來源的Granzyme A切割GSDMB使其具有打孔活性,能夠特異地高效激活GSDMB蛋白,從而觸發靶細胞焦亡,該分子機制可以增強抗腫瘤免疫。以上研究為腫瘤免疫治療提供了新思路。

         

        以下為部分細胞焦亡相關靶標:

        蛋白名稱

        云克隆核心貨號

        蛋白名稱

        云克隆核心貨號

        GSDMA

        E531

        GSDMB

        E530

        GSDMD

        E529

        Granzyme A

        A599

        Caspase 1

        B592

        Caspase 3

        A626

        Caspase 4

        B735

        Caspase 5

        A770

        TNF-a

        A133

        IL1b

        A563

        IL18

        A064

        IFN-y

        A049

        IFN-a

        A033

        IFN-b

        A222


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