乳腺癌是全球女性發病率最高的惡行腫瘤，其發病率位居婦科腫瘤之首，被稱為女性健康的頭號殺手。據統計，全世界每年患乳腺癌的女性患者高達200萬名，每年約50萬名病患喪生此惡疾。在乳腺癌中最具侵襲性且難治愈的乳腺癌亞型是三陰性乳腺癌（Triple negative breast cancer, TNBC），TNBC患者在所有乳腺癌患者中占比10-20%，而因TNBC死亡的病患在所有乳腺癌致死病患的占比高達50%。TNBC患者癌組織切片IHC病理結果顯示雌激素受體、孕激素受體和原癌基因均為陰性。不同于其他乳腺癌，TNBC只能依靠化療治療，但患者易出現化療耐藥，導致預后效果差，復發率高且死亡率高。

圖1. TNBC化療耐藥靶向治療的新突破

    近日，美國南卡羅來納大學的研究團隊發現逆轉最“毒”乳腺癌化療耐藥靶向治療的新突破（圖1），這項發表在nature子刊上的研究揭示了克服TNBC化療耐藥的機制綜述和靶向途徑（圖2）?；疦療耐藥是目前TNBC治療的主要障礙，研究團隊用化療耐藥關鍵誘導因子賴氨酰氧化酶（Lysyl Oxidase，LOX）作用于小鼠，在其體內培養化療耐受的TNBC腫瘤，并通過RNA測序鑒定其轉錄體，確定低氧誘導的ECM重建模型。研究發現抑制LOX可減少膠原交聯和纖維粘連蛋白的合成，增加藥物的滲透性，并能下調ITGA5/FN1的表達，從而抑制FAK/Src信號傳導，誘導細胞凋亡和機體對化療的再敏感。同樣，抑制FAK/Src信號傳導也會導致化學增敏。這些效應在三維培養細胞系、腫瘤器官、抗藥性異種移植物、同基因腫瘤和PDX模型中均能觀察到。再表達miR-142-3p，可作為靶向調節HIF1α、LOX和ITGA5的化學增敏劑，進一步抑制HIF-1α/LOX/ITGA5/FN1的表達。值得注意的是，在化療治療的TNBC患者中，高表達LOX、ITGA5、FN1或低表達miR-142-3p與患者的生存期縮短有關聯。這項研究為開發LOX抑制劑藥物以克服TNBC患者的化療耐藥性提供了強有力的臨床前理論依據。

圖2 克服化療耐藥的機制綜述和靶向途徑（圖片來自 《Nature Communications》）

該研究主要生物學靶分子如下：

Target    Catalog No.

LOX       C580

ITGA5     B287

HIF1α    A798

FN1       A037