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衰老和死亡是生物界的普遍規律，是所有生物都無法逾越的天然鴻溝。從遠古時代人們對這一規律就很好奇。從科學角度來看，人的衰老就其本質來說就是細胞的衰老和死亡，因為人的機體是由細胞組成的。作為生物有機體的基本單位，細胞也在不斷經歷生老病死這一過程。

最新一期《科學》雜志上刊登的一項研究，讓我們對衰老的發生有了新的認識：一些免疫細胞可能扮演了加速衰老的重要角色。這或許可以解釋同樣的年齡，為什么有些人衰老的更為明顯。

通常T細胞被認為起保護作用，在身體里抵御細菌、病毒等病原體的入侵，積極清除受損、死亡的細胞。來自馬德里健康研究所的Maria Mittelbrunnn科研團隊通過小鼠實驗證明，當T細胞的代謝能力發生變化，體內積累的炎癥會讓動物加速衰老，出現各種“老年病”。阻斷由T細胞引起的炎癥或增加關鍵代謝分子的供應，可以減輕嚙齒動物衰老相關癥狀的嚴重程度，或有望讓我們延緩衰老并治療衰老相關疾病。

然而，T細胞的變化或許不止是衰老的體現，還可能是衰老的推動者。為了檢驗這一假說，研究人員對小鼠進行了基因改造，使其T細胞缺失線粒體轉錄因子A（TFAM），從而迫使T細胞以一種效率較低的代謝方式獲取能量。

圖1：正常小鼠（左）與T細胞線粒體缺陷小鼠（右）外觀比較，均為7月齡

具體來看，這些基因改造小鼠的心臟發生萎縮，心力衰竭；出現神經功能障礙的跡象，比如運動協調能力下降；肌肉萎縮無力，身體脂肪也大量減少，變得消瘦；對外界病毒的抵抗力也不如對照組的同齡小鼠。

此外，血液檢查結果顯示，免疫這些改造小鼠的細胞產生了大量引發炎癥的細胞因子，如IL-6、STAT-1、Atrogin-1等的濃度水平與正常情況下22月齡的小鼠相當，這讓它們處于一種慢性炎癥的狀態。研究證實由線粒體轉錄因子A（TFAM）缺乏引起線粒體功能異常的T細胞充當了衰老的加速器促使小鼠提前進入了炎性衰老（inflamm-aging），這可能是小鼠身體狀態變差的一個重要原因。

圖2：正常小鼠與T細胞線粒體缺陷小鼠細胞因子血清濃度對比

既然T細胞線粒體缺陷可以加速衰老的發生，那是否也有可能反過來讓衰老時鐘逆時針延緩衰老呢？

為了驗證這一設想Maria教授團隊接下來給呈現衰老狀態的小鼠們嘗試了兩種方案。方案一：他們給小鼠注射了一種藥物依那西普（etanercept），阻斷T細胞釋放細胞因子TNF-α。幾周后，他們觀察到小鼠們的肌肉力量增強了，大腦的認知表現有所提高，心臟的功能也得到改善，總體而言變得更加年輕。

圖3：正常小鼠與注射依那西普后T細胞線粒體缺陷小鼠細胞腎臟，心臟等功能指標對比

在先前的研究中，人們發現NAD⁺（煙酰胺腺嘌呤二核苷酸）的濃度對線粒體的功能至關重要。NAD⁺前體（在體內轉化為NAD⁺的化合物）也是抗衰老藥物開發中的熱門候選者。于是，研究人員在方案二中使用了一種NAD⁺前體藥物煙酰胺核糖（Nicotinamide Riboside，NR）。實驗同樣出現了令人欣喜的情況，早衰小鼠們炎癥減輕的同時，運動能力得到提高，更加活躍，而且心臟功能一定程度的增強了。

圖4：正常小鼠與補充NR后T細胞線粒體缺陷小鼠細胞等功能指標對比

T細胞代謝衰竭導致循環細胞因子蓄積，從而引發炎性衰老。這種細胞因子風暴本身可作為系統性衰老的誘導劑。用NAD⁺前體阻斷TNF-α信號或預防衰老，可部分挽救T細胞Tfam缺陷小鼠的過早衰老。因此，T細胞可以調節機體適應性和壽命，這突顯了免疫代謝調控在衰老和年齡有關疾病發生中的重要性。

本文的研究讓我們更為深入地理解免疫系統如何隨年齡變化以及免疫細胞在衰老過程扮演的重要角色。但要注意的是，這項研究是在基因改造的小鼠中進行，至于人類自然衰老的過程中T細胞的變化的具體情況，還需要科學家們進一步探索。

我們期待科學家們對衰老發生機制的解鎖越來越透徹，在此基礎上，或許不久的將來，我們能看到治療老年病的新藥問世，讓人類延長壽命的同時，更能長久保持生命活力，提高生命質量。

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