免疫細胞中的“臥底”——腫瘤相關巨噬細胞
腫瘤相關巨噬細胞（tumor-associated macrophage，TAM）是腫瘤組織中浸潤的巨噬細胞，主要由單核細胞分化而來。腫瘤細胞分泌的CSF1、CCL2等趨化因子能募集外周循環血中的單核細胞到腫瘤微環境（tumor microenvironment，TME）中，繼而單核細胞分化成巨噬細胞。腫瘤組織中有大量炎癥細胞浸潤，包括TAM、淋巴細胞、肥大細胞等，其中TAM是最主要成分。以前認為TAM是抗腫瘤效應細胞，能殺傷腫瘤細胞或呈遞腫瘤抗原誘導機體免疫應答從而清除腫瘤，但隨著研究的深入，人們發現TAM的主要作用竟然是促腫瘤、免疫抑制等。這到底是怎么一回事呢？下面就讓我們一起來了解下這個具有欺騙性的“臥底”-TAM吧~
TAM屬于巨噬細胞，巨噬細胞在不同的環境可以發生不同的活化，從而形成具有不同分子和功能特征的亞群，是先天性免疫的關鍵效應細胞，具有強大的吞噬作用?；罨木奘杉毎饕∕1型巨噬細胞和M2型巨噬細胞，M1型巨噬細胞能殺傷腫瘤細胞和抵御病原體入侵，M2型巨噬細胞主要發揮促進腫瘤生長、侵襲和轉移的作用。腫瘤組織中的巨噬細胞多具有M2型巨噬細胞的表型和功能，所以人們將發揮免疫抑制及促腫瘤作用的特定M2形態巨噬細胞定義為狹義的TAM。
TAM可通過多種途徑發揮促腫瘤及免疫抑制的作用。如TAM可以通過分泌EGF、PDGF等促進腫瘤細胞的增殖；通過釋放MMPs（如MMP2、MMP9）等促腫瘤細胞轉移因子參與腫瘤的侵襲與轉移；通過產生IL10、PGE2、TGFβ等參與腫瘤細胞的免疫逃逸；通過表達VEGF參與腫瘤微血管與淋巴管的生長。TAM還可通過調控腫瘤細胞代謝以促進腫瘤生長，例如有研究報道TAM能促進膠質瘤細胞的有氧糖酵解、細胞增殖和腫瘤生長，從而促進了腫瘤的惡性進展。
圖. TAM促腫瘤及免疫抑制的途徑（圖片來源于文章《Tumor-associated macrophages: an accomplice in solid tumor progression》）
TAM不僅可以通過以上途徑“主動”去促進腫瘤增殖、侵襲等，腫瘤細胞也能很好的利用TAM這個“臥底的盟友”，使得TAM“被動的”不能殺死腫瘤細胞。一系列的“Don’t eat me（別吃我）”信號的發現揭示了腫瘤細胞是如何抑制TAM殺死腫瘤細胞的能力的，包括CD47-SIRPα信號、LILRB1-MHC1復合物信號、CD24-Siglec10等。這里以CD47-SIRPα信號為例，CD47作為一種細胞表面蛋白，通?？杀Ｗo正常細胞免受巨噬細胞或樹突狀細胞的吞噬作用，在很多腫瘤細胞上過度表達，CD47通過與巨噬細胞表面的SIRPα蛋白結合，從而使腫瘤細胞躲避巨噬細胞的吞噬，抑制了巨噬細胞殺死腫瘤細胞的能力。
根據TAM的形成及發揮功能的途徑，可以針對性的抑制TAM的促腫瘤及免疫抑制作用，如采用CCL2抗體、CSF1R抑制劑；CD47單抗、SIRPα檢查點抑制劑；CAR-巨噬細胞（CARMA）等，雖然目前對于TAM細胞的靶向治療處于早期臨床研究階段，療效并不確切，但因為TAM和腫瘤的關系，依然為腫瘤的靶向治療提供了新思路。
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