SYK與免疫失調之間千絲萬縷的聯系
SYK的編碼基因為syk，于1991年從豬脾cDNA中克隆得到，編碼的蛋白是非受體型酪氨酸激酶Src家族的一員，能催化底物蛋白酪氨酸殘基磷酸化，故被命名為脾酪氨酸激酶（Spleen Tyrosine Kinase）。
SYK的細胞生物學功能主要為抑制細胞增殖、影響細胞分化、抑制腫瘤細胞的成瘤能力、影響某些細胞因子的分泌等。它在免疫細胞中廣泛表達，與B細胞受體和Fcγ受體等表面受體直接相關，是B細胞激活信號轉導過程中最重要的激酶，其作為B細胞受體信號轉導分子參與多種信號轉導途徑。它的磷酸化會導致PI3K/Akt、Ras/ERK、PLCγ/NFAT、Vav-1/Rac以及IKK/NFκB下游信號通路的激活。SYK在類風濕性關節炎、過敏性哮喘和鼻炎、系統性紅斑狼瘡等多種自身免疫疾病中發揮重要作用，也是多種免疫相關腫瘤（如B淋巴瘤）的治療靶點。
為了深入了解SYK與免疫失調之間的作用機制、發掘新的關聯點，2021年《Nature Genetics》（IF=38.330）上發表的題為“Gain-of-function variants in SYK cause immune dysregulation and systemic inflammation in humans and mice”的文章發現：SYK功能獲得性突變增加了磷酸化SYK蛋白水平及下游信號傳導，能導致人和小鼠免疫失調和全身炎癥。
研究團隊首先做了腸炎患者的外顯子基因檢測（部分患者還伴有關節炎、皮膚改變、神經系統炎癥及B細胞淋巴瘤等表現），因為遺傳因素被認為在極早發型炎癥性腸病中起重要作用，已報道近百種單基因突變導致該病發生。結果在51093個變異位點中未找到已知的致病基因變異，卻意外發現syk基因雜合突變，550位氨基酸由絲氨酸（Ser）變為酪氨酸（Tyr），此前并無該基因導致極早發型炎癥性腸病的報道。體外細胞實驗證實該突變位點可產生SYK自身磷酸化（見圖1），激活下游ERK等信號通路，導致Th1和Th17型炎癥細胞因子表達增多。
圖1. 與對照組相比，患者腸上皮細胞中SYK過度磷酸化（圖片來源于《Nature Genetics》雜志）
后研究團隊通過CRISPR/Cas9基因編輯技術構建了SYK突變小鼠（小鼠中為S544Y），突變小鼠能產生自發性關節炎表型，具體表現為關節紅腫、運動障礙，發病關節內免疫細胞浸潤侵蝕，破骨細胞高度活化，造成嚴重骨侵蝕，并且癥狀隨著年齡的增長逐漸加?。ㄒ妶D2）。而用骨髓移植或SYK抑制劑治療突變小鼠可改善關節病變損壞程度（見圖3）。
圖2. SYK突變小鼠的表型（圖片來源于《Nature Genetics》雜志）
圖3. 骨髓移植或SYK抑制劑治療突變小鼠（圖片來源于《Nature Genetics》雜志）
由于SYK與免疫相關疾病的關聯，目前已研發出幾十種SYK抑制劑以用于相關疾病的治療，包括：R406用于關節炎等疾病的治療（以上研究使用的就是R406）；Syk/PI3K 雙抑制劑SRX3207被證明具有抗腫瘤活性；TAS05567能抑制THP-1細胞中FcγR介導的TNF-α產生等，以劑量依賴性方式抑制后爪腫脹，顯著降低類風濕性關節炎模型的組織病理學評分；GSK143能抑制ERK磷酸化，并減輕炎癥；TAK-659能誘導腫瘤細胞死亡而不作用于非腫瘤細胞，具有治療慢性淋巴細胞白血病的潛力等。
云克隆不僅可提供相關實驗動物模型，如類風濕關節炎實驗動物模型（DSI522Ra01和DSI522Mu01）及結腸炎實驗動物模型（DSI515Ra02）等，還開發了SYK（核心貨號E275）及下游信號通路相關產品，可助力廣大科研工作者進行免疫失調相關研究。
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