武漢云克隆科技股份有限公司

對許多癌癥患者來說，原發性腫瘤切除后的轉移與不可預知的復發為癌癥的治愈帶來極大困難。在沒有轉移性疾病證據的患者的骨髓中檢測到播散性腫瘤細胞（DTC），表明從原發性腫瘤中播散的癌細胞群可能在系統治療后存活并引發癌細胞的轉移。DTC進入休眠的能力決定著癌細胞不可預測的轉移時間，是癌癥長期治愈的主要障礙。然而，是什么觸發了DTC從休眠到生長的轉變尚不明確。防止休眠DTC轉變為生長狀態可以作為治療腫瘤轉移的新方向。

2021年6月2日，瑞士巴塞爾大學的研究團隊在《Nature》雜志上發表了一篇名為“Hepatic stellate cells suppress NK cell-sustained breast cancer dormancy”的研究成果，他們認為NK 細胞和肝星狀細胞（aHSCs）之間的相互作用是癌細胞休眠的“主開關”，并表明通過使NK細胞庫正?；闹委熓侄慰赡軐⒊晒︻A防轉移性疾病的發生。

研究人員以乳腺癌的肝臟轉移模型為研究對象，將MDA-MB-231細胞植入免疫抑制小鼠的乳腺，切除原發腫瘤，并在切除后6周量化遠處組織中的DTC和基質，發現當這些細胞在轉移經過肝臟時，腫瘤細胞進入休眠狀態。通過分析這些休眠的腫瘤細胞附近的細胞表達的基因數據，證明這些基因與NK細胞介導的反應相關。將肝臟附近的腫瘤細胞與非腫瘤細胞的區域進行比較，NK細胞是唯一在休眠環境中增加的免疫細胞類型，這就表明了NK細胞在促進腫瘤細胞休眠中起到非常重要的作用。

那么NK細胞是如何強制腫瘤細胞休眠的呢？研究人員對從不同肝臟環境中分離的NK細胞進行了全局轉錄組分析。與無瘤環境相比，來自dormancy樣本的NK細胞顯示出先天免疫和炎癥信號，反映了對DTC的免疫反應。休眠腫瘤細胞的肝臟樣本中，NK細胞表現出許多細胞因子編碼途徑的上調，包括腫瘤壞死因子（TNF）和干擾素-γ（IFN-γ）。另外，體外模擬實驗和小鼠實驗均顯示，干擾素-γ的存在顯著增加了休眠腫瘤細胞的比例，這些結果表明NK細胞通過干擾素-γ信號維持腫瘤細胞的休眠。

圖1 NK細胞通過IFNγ維持休眠

既然NK細胞能維持腫瘤細胞休眠，那么為什么還會出現癌細胞轉移呢？NK細胞在什么情況下無法再對腫瘤細胞發揮作用？

通過對轉移灶的轉錄組數據進行分析，研究人員發現，編碼活化肝星狀細胞（aHSCs）的基因轉錄水平顯著增加，而激活的肝星狀細胞（aHSC）是一種癌前病變—肝纖維化的主要驅動因子。使用四氯化碳（CCl4）治療HSC激活的模型，發現aHSCs的積累特異性地增加了癌細胞的肝轉移，并且NK細胞的數量嚴重下降。即使在沒有DTC的情況下，aHSC也會破壞NK細胞介導的免疫。在這兩種情況下，觀察到的NK細胞增殖減少。這些數據表明，累積的aHSCs可以通過阻止NK細胞增殖來抑制NK細胞維持癌癥細胞的休眠。對aHSCs的分泌因子進行分析，發現其趨化因子CXCL12顯著增加。已知肝臟NK細胞上有一種名為CXCR4的受體，這個受體可以識別CXCL12，由此確定，aHSC正是通過這一途徑發揮了對NK細胞增殖的抑制作用。

圖2 NK細胞和aHSC相互作用

這項研究表明NK細胞對于阻止腫瘤細胞在癌變組織向其他部位轉移具有至關重要的作用，對于癌癥的徹底治愈提供新的研究方向。

云克隆相關指標：