FABP4?和核苷激酶的激素復合物調節胰島功能
脂肪酸結合蛋白(fatty acid-binding protein,FABP)是胞內脂質結合蛋白超家族成員，最初被描述為可以影響細胞內脂質通量、代謝和信號傳導的細胞內蛋白。隨著該蛋白質家族的功能被進一步了解，已發現它們是局部和全身代謝和炎癥過程的關鍵介質，因此是免疫代謝疾病的潛在治療靶點。特別是FABP4的循環形式在全身代謝中具有重要的激素功能。大量研究表明FABP4與代謝疾病之間存在相關性。然而，其作用機制尚不清楚。
近日，美國哈佛大學和麻省理工學院的研究人員在" Nature "上發表了一篇題為" A hormone complex of FABP4 and nucleoside kinases regulates islet function "的研究論文。該研究表明，由FABP4與腺苷激酶（ADK）和核苷二磷酸激酶（NDPK）形成功能性激素復合物可能是1型、2型糖尿病的關鍵驅動因素，它對生產胰島素的胰島β細胞極不友好，靶向這種激素可以治愈患糖尿病的小鼠。
FABP4蛋白與胰島B細胞的功能衰竭有關
研究人員評估了血糖水平正常個體的血清和新發1 型糖尿病（T1D） （<1 年）患者的血清。與沒有糖尿病的個體相比，新發 T1D 個體的血清 FABP4 顯著增加。在具有不同病程的老年T1D 患者的人群中，血清 FABP4 水平與血紅蛋白 A1c (HbA1c) 水平顯著相關，這表明 FABP4 與血糖控制相關。通過量化來自 WT 雌性非肥胖糖尿病 (NOD) 小鼠的血清 FABP4，將 T1D 發病前 1 周和診斷時的水平與年齡匹配的無糖尿病小鼠作為對照進行比較，FABP4 在新發 T1D 小鼠患病前、后都顯著增加。因此，循環 FABP4 水平在血糖控制受損之前和之后立即受到調節，這表明 FABP4 可能在 β 細胞衰竭和 T1D 和 T2D 的發病機制中起作用。
FABP4–ADK–NDPK 復合物的發現
雖然激素 FABP4 對體內 β 細胞的功能有影響，但重組 FABP4 (rFABP4) 對離體小鼠胰島葡萄糖刺激的胰島素分泌沒有影響。然而，與溶媒注射對照組相比，在血漿FABP4水平達到峰值時，對WT NOD小鼠的rFABP4給藥會顯著增加血糖含量，并降低了血漿胰島素水平。體外和體內活性的不一致表明 FABP4 可能與其他蛋白質合作以引發其生物學功能。
圖1 FABP4–ADK–NDPK復合物組成圖
為了識別潛在的 FABP4 結合物，通過對來自 WT 葡萄糖不耐受飲食誘導肥胖（DIO）小鼠的血清和匹配的 DIO Fabp4–/– 對照進行了質譜 (MS) 實驗。在比較及分析蛋白的結構后發現，體內脂肪酸結合蛋白4（FABP4）、腺苷激酶（ADK）和二磷酸核苷激酶（NDPK）之間存在復合物，抗FABP4的單克隆抗體a-Ab可通過與FABP4和NDPK相互作用靶向該復合物。研究人員將這種由循環的FABP4–ADK–NDPK形成的新激素復合體命名為Fabkin，以表明其脂肪酸結合蛋白和激酶的獨特組成。
Fabkin作用機制
當FABP4從脂肪細胞中分泌出來并進入血液時，它與酶NDPK和ADK結合，形成如今被確定為Fabkin的蛋白復合物。在這種蛋白復合物中，FABP4改變了NDPK和ADK的活性，從而調節ATP和ADP分子的水平，其中這兩種分子是生物學中能量的基本單位。附近細胞的表面受體感知ATP與ADP的比例變化，觸發細胞對變化的能量狀態作出反應。因此，Fabkin能夠調節這些細胞的功能。這些細胞影響的是胰腺中產生胰島素的β細胞。β細胞是Fabkin的作用靶標之一，Fabkin在刺激細胞受體之后會破壞細胞內部的鈣離子平衡，進一步造成內質網應激，導致胰島β細胞的內質網功能紊亂，最終使細胞死亡。而1型和2型糖尿病患者正是由于β細胞缺乏或功能失調而致病。通過進一步研究發現，在患有1型或2型糖尿病的小鼠和人類患者中，Fabkin的血液水平異常高，當研究人員使用抗體中和小鼠的Fabkin活性時，可以防止動物患上兩種形式的糖尿病。
圖2 Fabkin作用機制圖
傳統研究中一般對激素進行獨立的研究，而激素與特定的受體結合發揮作用。在本項研究中，研究人員確定了激素生物學的新機制，循環 FABP4 與兩種細胞外核苷激酶 NDPK 和 ADK 形成功能復合物，以介導其生物活性。這種活性不依賴于確定的受體，而是通過嘌呤能受體的代謝物信號傳導進行調節，以產生下游效應。這種獨特的作用機制使 FABP4具有多樣化的活性特征，將能量通量與代謝反應耦合，并建立新的代謝調節內分泌軸。這種獨特的作用機制對于疾病的治療將是一個新的突破。
云克隆為廣大研究者提供相關產品及檢測服務：
