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胃癌是全球第五大最普遍的癌癥類型，在全球癌癥相關死亡原因中排名第三。胃癌最強的危險因素是幽門螺桿菌感染，被世界衛生組織列為Ⅰ類致癌物。近幾十年包括內鏡切除、靶向治療和免疫治療在內的胃癌治療取得巨大進步，患者病情得到改善。但是，由于腫瘤的侵襲和轉移，晚期患者的預后仍然很差。因此，深入了解幽門螺桿菌促進胃癌的發生發展和胃癌細胞轉移機制對臨床治療有很大幫助。

1. 幽門螺桿菌通過NF-kb誘導RASAL2促進胃癌的發生

RAS 蛋白激活劑樣 2 (RASAL2) 被認為是致癌過程中的雙刃劍。福建醫科大學附屬協和醫院胃外科Changming Huang和美國邁阿密大學米勒醫學院外科Wael El-Rifai團隊研究了 RASAL2 在應對幽門螺桿菌感染和胃腫瘤發生中的作用^[1]。他們發現幽門螺桿菌感染通過NF-kB 依賴性機制誘導 RASAL2 表達，NF-kB直接與RASAL2啟動子結合，激活其轉錄。通過基因沉默和異位過表達，他們發現 RASAL2 上調了 β-catenin 轉錄活性。RASAL2 通過激活 AKT/β-catenin信號軸來抑制蛋白磷酸酶 2A 活性(圖1)。RASAL2 的消耗抑制了胃腫瘤異種移植小鼠模型中的腫瘤生長。臨床病理學分析表明，RASAL2 的異常過表達與人胃腫瘤的不良預后和化療耐藥性相關。這些研究揭示了 NF-kB/RASAL2/β-catenin的新信號軸，為感染、炎癥和胃腫瘤發生之間提供了新的聯系。

                                                                               圖1. 幽門螺桿菌激活NF-kB誘導RASAL2，通過β-catenin信號軸促進胃腫瘤發生

2. 去甲基化酶 ALKBH5 通過 PKMYT1 m6A 修飾抑制胃癌的侵襲

胃癌的侵襲和轉移是目前臨床治療中長期存在的難題。胃癌的表觀遺傳變化與其侵襲和轉移能力密切相關。重慶第三軍醫大學新橋醫院消化內科 Yufeng Xiao及其團隊在胃癌樣本中檢測到ALKBH5表達降低，與臨床腫瘤遠端轉移和淋巴結轉移有關^[2]。ALKBH5的干擾促進了胃癌細胞的轉移，這一作用與ALKBH5的去甲基酶活性密切相關。PKMYT1作為ALKBH5的下游靶點，促進胃癌的侵襲和遷移。PKMYT1表達上調是由ALKBH5基因敲除或脫甲基酶活性突變引起的，表明ALKBH5以依賴于m6A的方式調控PKMYT1的表達(圖2)。IGF2BP3通過m6A修飾位點幫助穩定PKMYT1 mRNA的穩定性。該研究將 ALKBH5 確定為胃癌轉移中的腫瘤抑制因子，該作用取決于 ALKBH5 的去甲基化酶活性。

                                                                                       圖2. 去甲基化酶 ALKBH5 通過 PKMYT1 m6A 修飾抑制胃癌的侵襲

3. METTL14 介導的 m6A 修飾 circORC5 通過調節 miR-30c-2-3p/AKT1S1 軸抑制胃癌進展

m6A RNA甲基化和circRNA已被證明在包括胃癌在內的多種惡性腫瘤中發揮重要作用。上海交通大學附屬第六人民醫院消化內科Jing Zhang團隊發現METTL14在胃癌組織樣本中下調，其低表達提示胃癌患者預后不良^[3]。體外和體內METTL14的異位表達顯著抑制胃癌細胞的生長和侵襲，而下調METTL14則具有相反的作用。m6A-circRNA 表觀轉錄組微陣列和 Me-RIP 將 circORC5 識別為 METTL14 的下游靶標。METTL14 的沉默降低了 circORC5 的 m6A 水平，增加了 circORC5 的表達。此外，circORC5 可以海綿吸附miR-30c-2-3p，并逆轉 METTL14 引起的 miR-30c-2-3p 上調以及 AKT1S1 和 EIF4B 下調(圖3)。這一研究證明METTL14 通過調節 circORC5/miR-30c-2-3p 軸來抑制胃癌的生長和侵襲，并可能為胃癌提供潛在的治療靶點。

                                                                              圖3. METTL14 介導的 m6A 修飾 circORC5 通過調節 miR-30c-2-3p/AKT1S1 軸抑制胃癌進展

參考文獻

[1]Cao L, Zhu S, Lu H, et al. Helicobacter pylori-induced RASAL2 Through Activation of Nuclear Factor-κB Promotes Gastric Tumorigenesis via β-catenin Signaling Axis [J]. Gastroenterology. 2022, S0016-5085(22)00101-9. (IF=22.682)

[2]Hu Y, Gong C, Li Z, et al. Demethylase ALKBH5 suppresses invasion of gastric cancer via PKMYT1 m6A modification [J]. Mol Cancer. 2022, 21(1):34. (IF=27.401)[3]Fan HN, Chen ZY, Chen XY, et al. METTL14-mediated m6A modification of circORC5 suppresses gastric cancer progression by regulating miR-30c-2-3p/AKT1S1 axis [J]. Mol Cancer. 2022, 21(1):51. (IF=27.401)

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