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復發性自然流產 (RSA) 是一種高度異質性的疾病，定義為妊娠 20 周前連續發生 3 次或以上的自然流產，影響全球 1-2% 的可生育婦女。盡管病因學研究報道了影響 RSA 的各種因素，包括染色體和子宮解剖結構異常、子宮內膜感染、內分泌異常、抗磷脂綜合征、遺傳性血栓形成傾向、同種免疫原因和遺傳因素，但其潛在機制仍不清楚，大部分RSA病例仍未得到解釋。近期，多篇文獻報道了自然流產疾病機理和潛在治療方法，可為疾病治療提供幫助。

1. 溶磷脂酸自噬軸缺陷通過限制蛻膜巨噬細胞的滯留增加流產風險

大量浸潤和富集的蛻膜巨噬細胞(dMφ)被認為是母胎免疫耐受和滋養細胞侵襲的重要調節因子，有助于正常妊娠。復旦大學附屬婦產科醫院Ming-Qing Li團隊觀察到ENPP2溶血磷脂酸(LPA)的活化促進了正常妊娠期dMφ的粘附、滯留和M2的分化^[1]。從機制上講，這一過程是通過激活LPA受體(LPAR1和PPARG/PPARγ)- DDIT4-巨自噬/自噬軸，并以CLDN7 依賴的方式進一步上調多種粘附因子來介導的(圖1)。此外，Enpp2^±、lpar1^?/?或PPARG阻斷妊娠小鼠的滋養細胞浸潤和胎盤發育較差，胚胎停育比例較高。在Enpp2^±和自然流產小鼠模型中，補充LPA或自噬誘導劑雷帕霉素顯著促進dMφ自噬和細胞駐留，并改善胚胎吸收，這可能依賴于DDIT4-自噬-CLDN7-粘附分子軸的激活。這一結果表明，ENPP2-LPA代謝失活和dMφ自噬不足導致dMφ駐留障礙，進一步增加了自然流產的風險，為預防自然流產提供了潛在的治療策略。

                                                                                                  圖1. 溶血磷脂酸代謝-自噬軸通過限制dMφ駐留增加自然流產風險

2. M1-Mφ胞外囊泡通過靶向TRAF6來抑制復發性自然流產中滋養細胞的遷移和侵襲

滋養細胞的遷移和侵襲不足在RSA的發病機制中起關鍵作用。母胎界面的細胞間通訊對于維持滋養細胞的侵襲和遷移至關重要。M1-Mφ是母胎界面的重要免疫細胞成分，在 RSA 患者的蛻膜組織中升高。武漢大學人民醫院生殖醫學中心Jing Yang團隊報道M1-Mφ通過分泌胞外囊泡(EV)抑制滋養層 EMT，從而降低其體外遷移和侵襲能力^[2]。進一步的功能實驗表明，M1-EV 通過轉移 miR-146a-5p 和 miR-146b-5p 來抑制滋養層遷移和侵襲。從機制上講，miR-146a-5p 和 miR-146b-5p 通過在轉錄后水平直接抑制 TNF 受體相關因子 6 (TRAF6) 的表達來抑制滋養細胞的 EMT(圖2)。此外，M1-EV 加劇了小鼠胚胎吸收。這表明源自 EV 的 miR-146a-5p 和 miR-146b-5p 在 M1-Mφ和滋養細胞之間的細胞間通訊中發揮重要作用，強調了 EV miR-146a-5p 和 miR-146b-5p 可作為 RSA 的潛在治療靶點。

                                                                               圖2. M1-Mφ 衍生的 miR-146a-5p 和 miR-146b-5p 抑制 RSA 中滋養層 EMT、遷移和侵襲

3. 果糖1,6-二磷酸通過誘導蛻膜 COX-2⁺ 巨噬細胞分化來預防流產

蛻膜化是一個復雜的生物學過程，在這一過程中，子宮內膜發生廣泛的重塑以支持著床囊胚的發展。復旦大學附屬婦產科醫院Ming-Qing Li團隊發現蛻膜過程伴隨著果糖1,6-二磷酸 (FBP) 的積累^[3]。FBP 與丙酮酸激酶 M以 ERK/c-FOS 依賴性方式刺激子宮內膜基質細胞分泌 IL-27。IL-27 誘導蛻膜 COX-2⁺ M2樣巨噬細胞分化，促進蛻膜化、滋養層侵襲和母胎耐受。 Ptgs2⁺/COX-2⁺ 巨噬細胞的轉移防止了 IL27ra 缺失的懷孕小鼠的自然流產。FBP補充劑通過在自然流產小鼠模型中上調 IL-27 誘導的 COX-2⁺ 巨噬細胞分化顯著改善流產現象(圖3)。這些發現共同為預防流產的潛在治療策略提供科學依據。

                                                                                                  圖3. FBP誘導COX-2⁺dMφ分化，減輕妊娠損失

4. 絨毛膜琥珀酸低積累與RSA風險相關

失調的絨毛外滋養層侵襲和增殖會增加RSA的風險。同濟大學醫學院附屬上海第一婦嬰醫院Jian-Yuan Zhao團隊發現 RSA 患者的絨毛樣本與健康對照組相比，琥珀酸脫氫酶復合物鐵硫亞基 (SDHB) DNA 甲基化降低，SDHB 表達升高，琥珀酸水平降低，提示低琥珀酸水平與 RSA 相關^[4]。此外，他們還發現早期孕婦的高琥珀酸水平與成功的胚胎植入相關。機制分析表明，SDHB 啟動子甲基化募集 MBD1 并排除 cFos，使 SDHB 表達失活并導致細胞內琥珀酸積累，通過 PHD2-VHL-HIF-1α 途徑提供絨毛外滋養細胞缺氧微環境(圖4)；然而，低琥珀酸水平逆轉了這種效應并增加了小鼠模型中流產的風險。這項研究揭示了異常代謝物水平抑制絨毛外滋養層功能，并強調了 RSA 干預的方法。

                                                                                                               圖4. 胚胎絨毛膜琥珀酸低積累增加RSA風險

參考文獻

[1]Yang HL, Lai ZZ, Shi JW, et al. A defective lysophosphatidic acid-autophagy axis increases miscarriage risk by restricting decidual macrophage residence [J]. Autophagy. 2022, 1-22. (IF=16.016)

[2]Ding J, Zhang Y, Cai X, et al. Extracellular vesicles derived from M1 macrophages deliver miR-146a-5p and miR-146b-5p to suppress trophoblast migration and invasion by targeting TRAF6 in recurrent spontaneous abortion [J]. Theranostics. 2021, 11(12):5813-5830. (IF=11.556)

[3]Zhou WJ, Yang HL, Mei J, et al. Fructose-1,6-bisphosphate prevents pregnancy loss by inducing decidual COX-2+ macrophage differentiation [J]. Sci Adv. 2022, 8(8):eabj2488. (IF=14.136)

[4]Wang XH, Xu S, Zhou XY, et al. Low chorionic villous succinate accumulation associates with recurrent spontaneous abortion risk [J]. Nat Commun. 2021, 12(1):3428. (IF=14.919)

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