晝夜節律在代謝相關疾病中的作用
晝夜節律是指生命活動以24小時左右為周期的變動。在哺乳動物中，晝夜節律系統被組織成一個分級振蕩網絡，主起搏器位于下丘腦視交叉上核(SCN)，協調周圍組織振蕩網絡，使得機體從微觀水平的基因表達、細胞代謝，到宏觀的生物行為，形成晝夜更替的節律。晝夜節律的惡化，可能是許多疾病的主要原因，如過早死亡、肥胖、糖耐量受損、糖尿病、精神障礙、焦慮、抑郁、癌癥進展、疲勞和注意力喪失等。近期，多篇文獻報道了晝夜節律調節代謝疾病的相關機制，為相應疾病治療提供幫助。
1. Bmal1 通過調控cAMP 反應元件結合蛋白 H 和載脂蛋白 AIV 來調節較大脂蛋白的產生
Bmal1被認為是晝夜節律系統振蕩網絡的重要組成部分。紐約大學長島醫學院醫學基礎學系Xiaoyue Pan和M. Mahmood Hussain發現特異性Bmal1缺陷小鼠在常規喂養條件下發展為高脂血癥，表現為存在大量富含甘油三酯和載脂蛋白AIV (ApoAIV)的較大乳糜微粒和VLDL[1]。Bmal1缺乏降低了小異源二聚體伴侶(Shp)，增加了微粒體甘油三酯轉運蛋白（促進原始脂蛋白組裝和分泌的關鍵蛋白）。此外，他們發現Bmal1通過調節cAMP 反應元件結合蛋白H (Crebh)來調節ApoAIV的表達和較大脂蛋白的組裝。機制研究表明，Bmal1通過兩種機制調控Crebh的表達：Bmal1與Crebh啟動子相互作用以控制晝夜節律調節；Bmal1增加Rev-erbα的表達，其與Crebh啟動子相互作用抑制其表達（圖1）。這些結果提示晝夜節律機制的中斷可能會導致高脂血癥，避免晝夜節律的中斷可能會限制/預防高脂血癥和動脈粥樣硬化。
2. 2型糖尿病的晝夜節律紊亂與骨骼肌中線粒體節律代謝的改變有關
晝夜節律紊亂有助于 2 型糖尿病 (T2D) 發病機制。瑞典卡羅林斯卡醫學院生理學與藥理學系Juleen R. Zierath及其團隊闡明晝夜節律的改變與 T2D 的代謝功能障礙有關[2]。T2D患者骨骼肌晝夜節律基因BMAL1、CLOCK和PER3的轉錄循環發生改變，這與循環基因數量減少以及晝夜耗氧量紊亂有關。內部線粒體相關基因在正常葡萄糖耐量中富集節律性峰值，而在T2D中不富集，并與胰島素敏感性呈正相關。染色質免疫沉淀測序發現，CLOCK和BMAL1結合到與胰島素敏感性相關的線粒體內基因，提示其受晝夜節律的調控（圖2）。內部線粒體破壞改變了晝夜節律基因的表達和自由基的產生，白藜蘆醇治療恢復了這些現象。這一研究確定了線粒體功能和晝夜節律基因表達之間的雙向通信，并在糖尿病中受到干擾。
3. SCN中的 REV-ERB 核受體控制晝夜節律并限制飲食引起的肥胖
REV-ERB 核受體是晝夜節律系統的關鍵組成部分。美國賓夕法尼亞大學佩雷爾曼醫學院糖尿病、肥胖和代謝研究所Mitchell A. Lazar團隊報告SCN 中缺乏晝夜節律 REV-ERB 核受體的小鼠維持自由運行的運動和代謝節律，但這些節律明顯縮短了 3 小時（圖3）[3]。當在 24 小時光照：黑暗循環下飼養并喂食致肥胖飲食時，與對照組相比，缺乏晝夜節律 REV-ERB 核受體老鼠體重增加，積累了更多的肝臟脂肪。通過將環境光照與縮短的內源性21小時節律周期相匹配，這些老鼠代謝紊亂得到了糾正。因此，SCN REV-ERB 不是節律性所必需的，而是確定節律運行周期的長度。更廣泛地說，REV-ERB 功能障礙可能是人類晝夜節律不同步綜合征的基礎，時間治療策略可能適用于治療相關的代謝和行為障礙。
參考文獻
[1]Pan X, Hussain MM. Bmal1 regulates production of larger lipoproteins by modulating cAMP-responsive element-binding protein H and apolipoprotein AIV [J]. Hepatology. 2021;10.1002/hep.32196. (IF=17.425)
[2]Gabriel BM, Alt?nta? A, Smith JAB, et al. Disrupted circadian oscillations in type 2 diabetes are linked to altered rhythmic mitochondrial metabolism in skeletal muscle [J]. Sci Adv. 2021;7(43):eabi9654. (IF=14.136)
[3]Adlanmerini M, Krusen BM, Nguyen HCB, et al. REV-ERB nuclear receptors in the suprachiasmatic nucleus control circadian period and restrict diet-induced obesity [J]. Sci Adv. 2021;7(44):eabh2007. (IF=14.136)
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