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        Science 新發現:銅死亡


        我們前面為大家介紹過鐵死亡,其發生的生物學基礎是細胞內脂質活性氧(reactive oxygen species,ROS)生成與降解的平衡失調,具有鐵離子依賴性。卻很少有人知道銅死亡,銅死亡是依賴銅的,銅過量如何誘發細胞死亡目前尚不清楚。

         

        1. 銅死亡概念的提出

        20223月,麻省理工學院和哈佛大學Broad研究所Peter TsvetkovTodd R. Golub團隊在Science》上在線發表Copper induces cell death by targeting lipoylated TCA cycle proteins”,首次提出細胞死亡的新感念——銅死亡。

        銅死亡是依賴于銅的,通過銅離子直接結合三羧酸循環途徑中的脂?;煞?,導致脂?;鞍桩惓>奂约拌F硫簇蛋白的丟失,從而導致蛋白質毒性應激反應最終導致細胞死亡的新的死亡方式。

         

        2. 銅死亡的機制

        2.1 依賴于銅離子的過度積累

        首先利用不同結構的銅離子載體對489種細胞系進行實驗,證明了銅離子載體可以誘導并介導細胞死亡。研究人員進一步發現,這種新的細胞死亡不同于之前發現的細胞調亡、細胞壞死、細胞焦亡和鐵死亡,銅離子載體的細胞死亡不需要caspase 3的激活,也不需要細胞凋亡關鍵因子BAXBAK1,并且,使用各種的細胞死亡方式的抑制劑均不能阻止這種新的細胞死亡。

         

        2.2 線粒體呼吸在三羧酸循環中發揮關鍵作用

        研究發現依賴線粒體呼吸的細胞對銅離子的敏感性比正在進行糖酵解的細胞高近1000倍。使用線粒體抗氧化劑、脂肪酸以及線粒體功能抑制劑處理細胞,會顯著影響細胞對銅離子載體的敏感性。重要的是,線粒體解偶聯劑FCCP對銅離子誘導的細胞死亡沒有影響,即銅離子依賴的細胞死亡需要線粒體呼吸而不需要ATP合成。銅離子載體的處理并沒有顯著降低基礎呼吸或與ATP 相關的呼吸,但卻顯著降低了呼吸潛力,這就說明銅離子不會直接作用于電子傳遞鏈(ETC),而是在三羧酸(TCA)循環中發揮作用。

         

         

        2.3 銅離子誘導細胞死亡的關鍵基因

        為篩選銅誘導細胞死亡的基因,進行了全基因組 CRISPR-Cas9 loss-of-function,并結合knock out驗證,最終確定銅死亡的兩個關鍵基因:FDX1LIAS。

        FDX1,可編碼還原酶,將 Cu2+ 還原為毒性更強的Cu1+,而且是銅離子載體(elesclomol)的直接靶標。LIAS,硫辛酸合成酶,定位于線粒體,是一種有效的線粒體抗氧化劑,催化硫辛酸的合成。脂?;蔷€粒體蛋白特有的一種翻譯后修飾,這個修飾依賴于硫辛酸。

         

         

        研究團隊將這種新發現的細胞死亡命名為——Cuproptosis,該死亡方式跟以往發現的細胞死亡均不同,依賴于細胞內銅離子的積累,銅離子直接作用于三羧酸循環(TCA)并確定了是銅死亡的關鍵調控因子。然而,銅死亡的深入研究還需要科研人員的進一步探索,例如,為什么銅離子積累會作用于有氧呼吸?

         

        銅死亡相關云克隆靶標如下:

        靶標

        靶標號

        靶標

        靶標號

        FDX1

        C475

        LIAS

        G355

        DLD

        A919

        DLAT

        A696

        PDHA1

        A776

        PDHb

        B923

        MTF1

        C633

        GLS

        J026

        CDKN2A

        A794

        PDHA1

        A776

        MPC1

        Q978

        SLC31A1

        E493

        Atp7b

        G386

        Hsp70

        A873

        SDHB

        J756

        POLD1

        C717

         

         

         

         

         

         

         

         

         

         

         

         

         

         

         

         

         


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