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        第二回:TSLP與過敏的緊密關系

        在第一回中,我們介紹了TSLP與腫瘤的關系,這一回我們將介紹TSLP與過敏的關系。

        研究表明,TSLP與過敏性皮炎、過敏性哮喘等密切相關。人TSLP有兩種變體:長型(lfTSLP)和短型(sfTSLP),分別由159個氨基酸和63個氨基酸組成。lfTSLP就是我們通常說的TSLP。sfTSLP的轉錄始于內含子2中的一個啟動子,因此在氨基端被截斷,缺失了96個氨基酸,但與lfTSLP具有相同的羧基端。sfTSLP主要在一些正常組織如腸上皮細胞、皮膚表皮細胞中表達,在炎癥狀態下,表達下調。sfTSLP的作用尚未研究清楚,可能作為口腔和皮膚上的抗菌肽來發揮作用,可抑制包括TNFα、IL1β、IL6在內的多種細胞因子的產生,發揮穩態作用。與sfTSLP相反,lfTSLP在哮喘、腸炎和過敏性皮炎等病理狀態下表達上調,在正常組織中低表達。lfTSLP能增強CD11c+樹突狀細胞的成熟,可通過直接激活肥大細胞誘發過敏性炎癥。還可通過增加IFNγ釋放并激活TSLPR而介導炎癥反應。

        近些年來,過敏和哮喘的發病率呈增高趨勢。早年罹患特異性皮炎的患者日后更易出現食物過敏與哮喘。Th2優勢免疫是過敏和哮喘的重要臨床特征,而TSLP介導了Th2優勢免疫。目前已確定TSLP在過敏性疾病的發展中發揮著關鍵作用(見圖1)。

        圖1. TSLP與過敏的關系(圖片來源于《Nature Reviews Immunology》雜志)

        在特應性皮炎(AD)患者皮膚病變處的角質形成細胞中檢測到大量TSLP的表達,但是在健康人及特應性皮炎患者的非病變皮膚中未檢測到TSLP。同時,患者破損皮膚中還測到了高表達的IL1β、IL4、IL13和TNFα,這些細胞因子的表達也可誘導TSLP的產生。人角質細胞和鼻上皮細胞中TSLP的表達水平可通過組胺(Histamine,過敏性疾病的關鍵介質)與組胺H4受體(HRH4)結合而增加。此外,實驗小鼠模型顯示上皮角化細胞中Notch信號的缺失會破壞小鼠皮膚屏障的完整性,產生類似于創傷的微環境,高表達的TSLP介導了Th2型炎癥免疫,使小鼠患有與特應性皮炎患者相似的皮膚病。這項研究表明TSLP在特應性皮炎中異常高表達可能與Notch信號缺失有關。

        食物過敏通常是由于產生抗原特異性lgE抗體,在過敏原的刺激下,產生TSLP、IL25及IL33,同時刺激先天性淋巴細胞,產生Th2細胞因子,進而引起免疫系統的免疫過激反應。皮內注射TSLP可誘發小鼠食物過敏,促進消化道炎癥反應。相反,降低TSLP水平,腸道食物過敏的易感性下降。TSLP能刺激樹突狀細胞(DC)成熟和激活,促進CD4+Th0細胞向Th2細胞增殖和分化,在外周血和食道中分泌大量Th2細胞因子。TSLP與自然殺傷T細胞(NKT細胞)的TSLPR結合,可顯著誘導NKT細胞產生大量IL13,進而生成IgE,介導機體產生牛奶蛋白過敏反應。

        哮喘屬于過敏進程的下游疾病,在小鼠哮喘模型中,TSLP能激活NKT細胞,產生IL13;激活肥大細胞,產生IL1β、IL5、IL8等。進而通過IL5、CCL24募集嗜酸性粒細胞,通過IL8募集中性白細胞,加重氣道炎癥的發生發展。經皮致敏的AD小鼠,過敏原激發可引起氣道炎癥和氣道高反應性。過表達TSLP可破壞氣道屏障功能,促進氣道炎癥發生發展,而降低TSLP表達水平則可顯著改善氣道炎癥和氣道高反應性。哮喘患者,尤其是嚴重哮喘患者,氣道中TSLP和TH2細胞因子水平均升高。

        雖然目前有哮喘控制藥物,包括吸入糖皮質激素和長效支氣管舒張劑等,但許多重度哮喘患者的病情并未得到有效控制。另外,許多重度哮喘患者由于長期使用慢性口服皮質類固醇,引發了很多皮質類固醇相關的不良反應。臨床迫切需要更安全且覆蓋人群更廣的重度哮喘治療藥物。目前已有TSLP單抗藥物可用于治療重度哮喘,比如Tezepelumab。Tezepelumab是人源IgG2單克隆抗體,美國FDA于2021年批準Tezepelumab用于治療嚴重哮喘。其與TSLP結合后能阻止TSLP與其受體復合物的結合,阻止靶向的免疫細胞釋放促炎性細胞因子,進而防止哮喘急性加重。且Tezepelumab在重癥哮喘患者中表現出良好的耐受性,其安全性與安慰劑相比無統計學意義的差異(見圖2)。由于TSLP單抗藥物在治療重度哮喘中的優勢,目前也有很多公司致力于開發TSLP抗體藥物用于治療特異性皮炎、過敏性鼻炎等。

        圖2. TSLP單抗藥物Tezepelumab用于治療重癥哮喘

        (圖片來源于《The New England Journal of Medicine》雜志)

        云克隆開發了TSLP及過敏的相關靶標產品,部分指標節選如下:

        更多信息,歡迎訪問:http://www.xavierpita.com/


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