T細胞免疫調控新發現
T細胞譜系是一種重要的免疫細胞群，是適應性免疫系統的重要組成部分。T細胞受體(TCR)通過抗原/MHC復合物的連接和共刺激受體的相互作用調節T細胞的激活。刺激后，幼稚T細胞開始增殖并分化成高度特異性的效應T細胞(Teff)。不同的T細胞亞群響應各種刺激具有不同但特定的功能。T細胞免疫在宿主對病原體的防御和對腫瘤的免疫反應中起著至關重要的作用。在同種免疫過程中，T細胞在耐受和排斥方面都發揮著關鍵作用。因此，探討T細胞免疫調控機制可能有助于病原體感染、腫瘤、免疫排斥等疾病的治療。
1. 端粒的細胞間轉移使T細胞免于衰老并促進長期免疫記憶
普遍的觀點認為T淋巴細胞激活端粒酶來延緩衰老。英國倫敦大學醫學部實驗與轉化醫學系Alessio Lanna團隊發現一些T細胞(主要是幼稚和中央記憶細胞)通過從抗原呈遞細胞(APC)獲得端粒囊泡來延長端粒，而不依賴端粒酶的作用[1]。在與這些T細胞接觸后，APC降解端粒蛋白復合體以提供端粒，這些端粒被端粒修剪因子TZAP切割，然后轉移到免疫突觸處的細胞外囊泡中(圖1)。端粒囊泡保留了Rad51重組因子，使端粒與T細胞染色體末端融合，平均延長約3000個堿基對。獲得端粒的T細胞變成干細胞樣或中央長壽命記憶細胞，而其他T細胞則開始衰老。這些獲得端粒的T細胞在克隆分裂開始前被保護不衰老，從而提供持久的免疫保護。
2. 胸腺上皮細胞需要脂激酶Vps34進行CD4 T細胞的選擇
功能性、自我耐受的TCR庫的產生取決于發育中的胸腺細胞和抗原呈遞胸腺上皮細胞(TEC)之間的相互作用。皮質TEC(cTEC)依靠獨特的抗原加工機制來產生專門用于T細胞陽性選擇的自身肽。美國范德比爾特大學醫學院病理、微生物和免疫學學系Luc Van Kaer團隊表明TEC中Vps34的缺失會導致CD4 T細胞譜系而不是CD8 T細胞譜系的陽性選擇出現嚴重缺陷[2]。利用TCR測序，他們發現條件突變體中的T細胞選擇導致了基因組屬性的改變，包括克隆共享的減少。來自突變小鼠的cTEC顯示出與表面MHCII類分子結合的不變鏈中間體的豐度增加，表明抗原加工發生了改變(圖2)?？偟膩碚f，這一研究確定了脂激酶Vps34是由TEC加工和呈遞的配體選擇到CD4 T細胞發育的重要貢獻者。
3. tRNA-m1A修飾通過高效的MYC蛋白合成促進T細胞擴增
幼稚T細胞在激活后從休眠狀態轉變為過度活躍狀態期間會發生根本變化，這需要通過轉錄和翻譯從頭產生蛋白質。然而，T細胞在整體范圍內促進翻譯的機制仍不清楚。上海交通大學醫學院Hua-Bing Li團隊發現，在從靜止狀態退出時，T細胞上調了轉運RNA(tRNA)m1A58“writer”蛋白TRMT61A和TRMT6，它們賦予m1A58RNA修飾特定的早期表達tRNA子集[3]。這些m1A修飾的早期tRNA提高了翻譯效率，能夠快速和必要地合成MYC和一組特定的關鍵功能蛋白。然后MYC蛋白引導幼稚T細胞從靜止狀態退出進入增殖狀態，并在激活后促進T細胞快速擴增。在小鼠過繼轉移結腸炎模型中，小鼠CD4+ T細胞中Trmt61a基因的條件性缺失導致MYC蛋白缺乏和細胞周期停滯(圖3)，在同源抗原刺激時破壞T細胞擴增并減輕結腸炎。這些結果表明tRNA-m1A58甲基化作為翻譯檢查點構成了負責快速合成特定關鍵功能蛋白以促進T細胞擴增的重要機制。
參考文獻
[1]Lanna A, Vaz B, D'Ambra C, et al. An intercellular transfer of telomeres rescues T cells from senescence and promotes long-term immunological memory [J]. Nat Cell Biol. 2022, 10.1038/s41556-022-00991-z. (IF=28.213)
[2]Postoak JL, Song W, Yang G, et al. Thymic epithelial cells require lipid kinase Vps34 for CD4 but not CD8 T cell selection [J]. J Exp Med. 2022, 219(10):e20212554. (IF=17.579)
[3]Liu Y, Zhou J, Li X, et al. tRNA-m1A modification promotes T cell expansion via efficient MYC protein synthesis [J]. Nat Immunol. 2022, 10.1038/s41590-022-01301-3. (IF=31.250)
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