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        文獻解讀 | 新型去鐵胺化合物有效螯合過量鐵以治療鐵超載障礙和預防鐵死亡

        2022828日,中國科學院生態環境科學研究中心環境化學與生態毒理學國家重點實驗室Sijin Liu團隊在《Advanced Science》上發表題為“New Deferric Amine Compounds Efficiently Chelate Excess Iron to Treat Iron Overload Disorders and to Prevent Ferroptosis”的文章,他們發現一種新的去鐵胺化合物可以通過調節驅動脂質過氧化的細胞內信號來抑制鐵誘導的鐵死亡。


        在這篇文章中,云克隆試劑盒【β2-微球蛋白(b2M)檢測試劑盒(酶聯免疫吸附試驗法),SEA260Mu】受到科研工作者的認可,榮登優秀國際期刊。


        作為一種關鍵的輔因子,鐵參與了許多基本的生化過程。然而,過量的鐵是有害的,因為氧化應激會導致細胞損傷,甚至導致鐵依賴性細胞死亡,即鐵死亡。使用鐵選擇性螯合劑的治療干預是去除過量鐵的一種至關重要的策略。目前的鐵螯合劑包括去鐵胺、去鐵酮和地拉羅司,但這些藥物都因為各種不良反應限制了其廣泛應用。因此迫切需要開發具有更大療效和更低毒性的新型螯合劑以治療鐵過載紊亂相關疾病。

        考慮到當前鐵螯合劑的結構屬性和實際限制,作者設計了一個具有可調節骨架和柔性的新型去鐵胺化合物(DFA)庫,其中苯酚部分的取代基將防止其氧化為醌。DFA中的氧和氮賦予O,N,O-Fe絡合物中與鐵的高度穩定結合。篩選后,文庫中的化合物DFA1在體外和體內螯合過量鐵方面表現出顯著的效果,甚至比常規螯合劑更有效。該化合物通過口服和靜脈給藥,顯著改善了不同小鼠模型中的鐵過載,包括血色素沉著癥、高鐵飲食誘導和鐵葡聚糖刺激的鐵積累。此外,化合物DFA1減輕靜脈和口服給藥后螯合劑相關的不良反應。進一步分析顯示,化合物DFA1可以通過調節驅動脂質過氧化的細胞內信號來抑制鐵誘導的鐵死亡。

        綜上所述,作者設計了具有可調骨架和配鐵靈活性的新型DFA。酚羥基中的兩個分子氧原子和胺中的氮原子在螯合鐵中起著關鍵作用。DFA1在體外和小鼠鐵超載模型中有效去除過量鐵,在改善鐵相關損傷方面表現出顯著療效。這項研究為開發鐵螯合劑治療鐵過載開辟了一條新途徑。


        鐵死亡—細胞程序性死亡的新熱點

        細胞死亡是所有細胞最終的宿命,細胞死亡的方式是生物醫學領域的重大研究熱點。我們以前為大家介紹過細胞焦亡,那么,細胞程序性死亡除了細胞凋亡、細胞焦亡等方式之外,還有沒有其他的死亡方式呢?2012年,“鐵死亡”的概念首次由Brent R. Stockwell團隊提出。鐵死亡(ferroptosis)是在小分子物質誘導下發生的氧化性細胞死亡,具有鐵離子依賴性。其發生是細胞內脂質活性氧(reactive oxygen species,ROS)生成與降解的平衡失調所致。鐵死亡誘導劑通過不同的通路直接或間接作用于谷胱甘肽過氧化物酶((glutathione peroxidase,GPXs),導致細胞抗氧化能力降低、ROS堆積,最終引起的細胞氧化性的、非細胞凋亡形式的細胞死亡。

        鐵死亡發生的機制

        1.抑制GPX4: GPX4能抑制脂質過氧化,若細胞中GPX4表達下調,鐵死亡則更易發生。

        2.抑制胱氨酸谷氨酸轉運受體:谷氨酸的水平會影響到胱氨酸谷氨酸轉運受體的功能,細胞外高濃度的谷氨酸會抑制胱氨酸谷氨酸轉運受體從而誘導鐵死亡。

        3.p53的介導:p53通過下調胱氨酸谷氨酸轉運受體組分SLC7A11的表達抑制細胞對胱氨酸的攝取,導致谷胱甘肽過氧化物酶活性降低,削減細胞抗氧化能力,增強細胞對鐵死亡的敏感性。

        鐵死亡與人類疾病

        1.鐵死亡與腫瘤一般我們認為,p53通過誘導細胞衰老程序性死亡從而抑制腫瘤。最近研究表明,p53在正常細胞中可以負調控脂質合成和糖降解,正調控氧化磷酸化和脂質分解代謝,而在腫瘤細胞中突變型的p53正調控脂質的合成和糖酵解,已有研究發現,腎癌、白血病對鐵死亡敏感。GPX4可以發揮脂質抗氧化劑的作用,有一些靶向GPX4的藥物,但是大多數癌癥仍然對鐵死亡有抵抗力。

        2.鐵死亡與肝損傷鐵死亡具有鐵依賴性,可被鐵螯合劑所特異性逆轉,那鐵過載是否會導致鐵死亡呢?有研究通過高鐵蓄積的基因敲除小鼠模型研究的過多鐵儲存于肝臟,會導致組織器官退行性病變,引發肝損傷(可參考云克隆肝缺血再灌注動物模型:DSI527Mu01,DSI527Ra01)。

        3.鐵死亡與心臟損傷通過小鼠心肌缺血再灌注(I/R)損傷模型(可參考云克隆心肌梗死動物模型:DSI504Mu01,DSI504Ra02),同樣發現鐵死亡的存在。給予鐵死亡抑制劑阻斷鐵死亡可明顯減輕缺血再灌注導致的急性和慢性心臟損傷,為臨床上心肌梗死等心臟疾病提供了非常有前景的新思路和策略。


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