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        多發性硬化癥機制研究新發現

        多發性硬化癥(MS)是一種中樞神經系統(CNS)的自身免疫性疾病,其特點是脫髓鞘、軸損傷和進行性神經功能障礙。MS影響大腦、脊髓和視神經,主要癥狀包括疲勞、運動功能障礙、麻木、協調性或平衡性喪失、語言和視覺障礙、認知障礙和急性癱瘓,是青壯年非創傷性致殘最常見的原因之一。盡管遺傳和環境因素都參與其中,但MS的病因和發病機制復雜,仍然難以捉摸。近期,多篇文獻報道MS病理機制相關研究,可能為MS的預防和治療提供幫助。

        1. MS與腸道微生物

        腸道微生物群的變化與種疾病有關。國際MS微生物研究團隊研究了576MS患者(36%未經治療)以及與遺傳無關的家庭健康對照組(總共1152名受試者)的腸道微生物組(1)[1]。他們觀察到MS患者腸道菌群中Akkermansia muciniphila、Ruthenibacterium lactatiformans、Hungatella hathewayiEisenbergiella tayi的比例顯著增加,Faecalibacterium prausnitziiBlautia species的比例顯著降低。在未經治療的MS患者中,植酸降解途徑占比過高,而產生丙酮酸的碳水化合物代謝途徑顯著減少。此外,干擾素-β的治療活性可能部分與短鏈脂肪酸轉運體的上調有關。這些結果有力地支持特定的腸道微生物組與MS風險、病程和進展以及治療后的功能變化有關。

        2. MSEB病毒

        愛潑斯坦-巴爾(EB)病毒感染在流行病學上與多發性硬化癥有關,但其病理作用仍不清楚。美國斯坦福大學醫學院免疫與風濕病學系William H. Robinson團隊證明EBV轉錄因子EBNA1和中樞神經系統蛋白GlialCAM之間的高親和力分子模擬(2),并為其相關性提供了結構和體內功能證據[2]。首先通過對MS血液和腦脊液(CSF)B細胞庫進行單細胞測序,然后基于蛋白質微陣列對針對MS相關病毒的CSF源性抗體進行檢測,確定了一種交叉反應性CSF源性抗體。他們通過序列分析、親和力測量以及EBNA1肽表位與自體Fab片段復合的晶體結構追蹤幼稚的EBNA1限制性抗體向成熟的EBNA1/GlialCAM交叉反應性抗體的發展。GlialCAM的翻譯后修飾促進了分子模擬。EBNA1免疫加重小鼠MS模型癥狀,抗EBNA1/GlialCAM抗體在MS患者中普遍存在。這些發現為EB病毒感染和MS的病理生物學提供了一個機制上的聯系,并可以指導新型MS療法的開發。

        3. MS與骨髓造血

        骨髓造血干細胞和祖細胞(HSPC)能迅速感知免疫激活,但在MS中它們與自體活性T細胞的潛在相互作用尚不清楚。天津醫科大學總醫院神經免疫學研究所神經內科Qiang Liu團隊報道了在MS患者中,隨著T細胞的克隆擴增,骨髓HSPC向髓系傾斜[3]。在實驗性自身免疫性腦脊髓炎(MS模型)的小鼠模型的譜系追蹤中,骨髓造血顯著,侵入中樞神經系統的中性粒細胞和Ly6Chigh單核細胞的輸出增加。他們發現髓鞘反應性T細胞以CXCR4依賴的方式優先遷移到骨髓腔室。這種異常的骨髓造血涉及CCL5-CCR5軸,并增加中樞神經系統炎癥和脫髓鞘(3)。這一研究表明,針對骨髓微環境是治療MS和其他自身免疫性疾病的一個途徑。

        參考文獻

        [1] iMSMS Consortium. Gut microbiome of multiple sclerosis patients and paired household healthy controls reveal associations with disease risk and course [J]. Cell. 2022;185(19):3467-3486.e16. (IF=66.850)

        [2] Lanz TV, Brewer RC, Ho PP, et al. Clonally expanded B cells in multiple sclerosis bind EBV EBNA1 and GlialCAM [J]. Nature. 2022;603(7900):321-327. (IF=69.504)

        [3] Shi K, Li H, Chang T, et al. Bone marrow hematopoiesis drives multiple sclerosis progression [J]. Cell. 2022;185(13):2234-2247.e17. (IF=66.850)

         

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