第四回：TSLP與肥胖的關系
在前三回中，我們分別介紹了TSLP（Thymic Stromal Lymphopoietin，胸腺基質淋巴細胞生成素）與腫瘤、TSLP與過敏及TSLP與慢性炎癥性疾病的關系，這一回我們將介紹TSLP與肥胖的關系。
美國賓夕法尼亞大學醫學院的研究團隊在《Science》雜志上發表的題為“Thymic stromal lymphopoietin induces adipose loss through sebum hypersecretion”的文章顯示：TSLP可刺激T細胞誘導選擇性的白色脂肪流失，刺激皮脂腺分泌油脂，使脂肪排出，從而減少體重和內臟脂肪，改善葡萄糖代謝，并減輕非酒精性脂肪性肝炎。
研究團隊本想研究TSLP在免疫調節方面的作用，探究TSLP是否可以用于治療II型糖尿病。該團隊長期致力于TSLP在激活2型免疫細胞和調節性T細胞（Treg細胞）方面的作用。此前的研究已經證明，2型免疫細胞可上調代謝速率、增加能量消耗，抑制2型免疫反應會導致肥胖和胰島素抵抗；Treg細胞可抑制肥胖引起的炎癥并保持胰島素敏感性。因此推測，TSLP或可以通過激活免疫反應抵消肥胖的一些不利影響，例如II型糖尿病。該團隊在實驗中使用肥胖小鼠，想觀察TSLP是否能改善II型糖尿病的癥狀，卻意外發現TSLP和脂肪的關聯。
該研究通過給肥胖小鼠注射表達TSLP的病毒載體（TSLP-AAV），過表達TSLP，隨后高脂飲食（HFD），觀察小鼠的體重變化及血糖水平。發現在短短28天內，實驗小鼠體重就從過重的45克降到正常范圍的25克（體重減少了44%）。且發現在非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）小鼠模型中，小鼠蛋氨酸和膽堿缺乏飲食（MCDD）4周，與對照組相比，過表達TSLP的MCDD 喂養小鼠肝臟甘油三酯水平較低，血清丙氨轉氨酶（ALT）水平較低，肝纖維化減少。這說明TSLP減輕了由MCDD誘導的肝損傷。且發現TSLP處理小鼠減少的脂肪主要是內臟脂肪，棕色脂肪組織以及肌肉的質量沒有減少（見圖1）。內臟脂肪是儲存在腹部主要器官周圍的白色脂肪，會增加糖尿病、心臟病和中風的風險。
圖1. TSLP可改善MCDD驅動的肝損傷，并誘導高脂飲食小鼠的選擇性白色脂肪丟失（圖片來源于《Science》雜志）
并且研究發現實驗中小鼠的脂肪降低，并不是由于食欲下降或新陳代謝加快導致。TSLP處理小鼠相比于對照組食物消耗反而增加20%-30%，量熱法檢測顯示兩組小鼠從糞便中排出的熱量一致，利用代謝籠檢測并沒有發現小鼠產熱增加，包括運動、耗氧率、二氧化碳產生、能量消耗和呼吸交換率都沒有區別。但在實驗中發現TSLP處理的小鼠毛皮異常油亮（見圖2）。
圖2. TSLP處理后小鼠的變化（圖片來源于《Science》雜志）
為了進一步研究肥胖小鼠體重減輕的機制，研究團隊對TSLP處理小鼠和對照組小鼠剃毛，對提取的毛發脂質進行薄層色譜（TLC）分析，發現這種油性物質富含皮脂特異性脂質。后證實小鼠體內的多余脂肪是由于TSLP刺激皮膚上的皮脂腺，誘導T細胞向皮脂腺遷移，使皮脂細胞大量分泌油質，體內脂肪便從皮膚表面如流汗般的排出。正常情況下，皮脂腺也會分泌油脂，這些油脂有助于形成皮膚屏障，滋潤皮膚和毛發。只是TSLP刺激后，油脂分泌更多了。而TSLP引起的皮脂分泌增加是需要T細胞的，注射了TSLP-AAV的Rag2-/-小鼠（缺乏B細胞和T細胞）的皮脂分泌并未增加。且CD4+和CD8+T細胞聚集在皮脂腺內或周圍，若通過抑制劑阻撓T細胞的遷移則會影響TSLP誘導的脂肪損失和皮脂分泌現象。切斷TSLPR信號通路也會減少皮脂分泌。說明TSLP刺激T細胞遷移到皮膚皮脂腺，這種遷移是脂肪流失和皮脂分泌過多所必需的（見圖3）。
圖3. TSLP激活T細胞促進皮脂分泌（圖片來源于《Science》雜志）
為了探究TSLP在控制人脂肪分泌上的作用，該團隊在公開數據集中評估了TSLP和18個皮脂腺相關基因的關聯。結果顯示，TSLP的表達同樣與健康人群皮膚中皮脂腺基因表達呈顯著正相關。但要將小鼠的研究成果遷移到人身上，依然是路漫漫，因為TSLP的過表達在小鼠中未引起強烈的全身炎癥反應，但人和小鼠的免疫反應可能存在不同，且大量皮脂分泌的影響也不可預測，例如毛孔堵塞可能會引起皮脂囊炎癥反應等。因此，將TSLP應用于減肥仍具有很大的挑戰性。研究團隊將繼續進行TSLP的相關實驗，期望盡快開發出減重與皮脂腺異常疾病的治療方式。
云克隆開發了與該研究相關的靶標產品，部分指標節選如下：
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