武漢云克隆科技股份有限公司

哺乳動物中樞神經系統(CNS)的正常發育和功能取決于被稱為小膠質細胞的常駐巨噬細胞的活動。小膠質細胞現在被認為是體內最多功能的細胞之一，具有在形態和功能上適應不斷變化的環境的能力。涉及小膠質細胞的細胞間通信被認為對維持組織環境的健康狀態和克服神經炎癥等病理學至關重要。對這些細胞間通路的分析有助于理解神經病理學中不同但與環境線索相關的小膠質細胞反應，包括感染和自身免疫等炎癥條件，以及腦腫瘤中的免疫抑制狀態。近期，多篇文獻報道小膠質細胞相關研究，可能為相關疾病的治療和預防提供幫助。

1. 小膠質細胞調節中樞神經系統髓磷脂的生長和完整性

髓磷脂是中樞神經系統神經元軸突功能所必需的。英國愛丁堡大學癡呆癥研究所Veronique E. Miron團隊表明駐留的小膠質細胞對維持髓磷脂健康至關重要^[1]。他們證明小膠質細胞雖然對髓磷脂的發育是可有可無的，但是對調節髓磷脂生長和相關認知功能以及通過防止髓磷脂變性來保持髓磷脂完整性是必需的。他們還發現，由于小膠質細胞的缺失導致的髓磷脂健康的喪失與脂質代謝改變的髓鞘化少突細胞狀態的出現有關。此外，該機制通過破壞TGFβ1–TGFβR1軸來調節(圖1)。這項研究表明，小膠質細胞是髓磷脂生長和完整性失調的疾病(如衰老和神經退行性疾病)的理想治療靶點。

圖1 TGFβR1信號通路調節髓鞘完整性

2. 小膠質細胞來源的PDGFB促進神經元鉀電流，抑制基礎交感神經張力并限制高血壓

盡管許多研究都探討了影響神經元活動的調節回路，但決定神經元興奮性的局部非突觸機制仍不清楚。浙江大學醫學院附屬第二醫院心內科Peng Shi團隊發現小膠質細胞可以防止穩定狀態下下丘腦室旁核(PVN)交感前神經元的過度激活^[2]。小膠質細胞組成性地釋放血小板衍生生長因子B(PDGFB)，其通過神經元細胞上的PDGFRa發出信號，并促進其Kv4.3(傳導鉀電流的關鍵亞基)的表達(圖2)。小膠質細胞的消融、小膠質細胞PDGFB的條件性缺失或PVN中神經元PDGFRa表達的抑制提高了交感神經前神經元的興奮性和交感神經流出，導致嚴重的自主神經功能障礙。PDGFB-Kv4.3通路的破壞使小鼠易患高血壓，而當小鼠處于高血壓狀態時，外源性PDGFB的中樞補充抑制了升壓反應。這些結果表明，常駐小膠質細胞在維持交感神經流出平衡方面具有非免疫作用，這可能有助于預防心血管疾病。

圖2 小膠質細胞來源的PDGFB促進神經元鉀電流，抑制基礎交感神經張力并限制高血壓

3. SYK協調神經退行性疾病中的神經保護性小膠質細胞反應

最近的研究揭示小膠質細胞及其受體在神經退行性疾病中控制神經毒性淀粉樣蛋白(Aβ)和髓磷脂碎片積聚的關鍵作用。然而，調節小膠質細胞神經保護功能的關鍵細胞內分子仍然知之甚少。美國弗吉尼亞大學神經科學系腦免疫與膠質細胞中心John R. Lukens團隊發現在5xFAD阿爾茨海默病(AD)小鼠模型中，小膠質細胞中SYK的靶向缺失導致Aβ沉積加劇、神經病理學加重和認知缺陷^[3]。該AD模型中SYK信號的破壞進一步顯示為阻礙疾病相關小膠質細胞(DAM)的發育，改變AKT/GSK3b信號，并限制小膠質細胞對Aβ的吞噬作用(圖3)。相反，受體介導的SYK激活限制Aβ負荷。這項研究表明，靶向SYK可以提供新的策略來增強小膠質細胞保護性反應，包括吞噬神經毒性物質，以治療神經退行性疾病。

圖3 SYK協調神經退行性疾病中的神經保護性小膠質細胞反應

參考文獻

[1]McNamara NB, Munro DAD, Bestard-Cuche N, et al. Microglia regulate central nervous system myelin growth and integrity [J]. Nature. 2022;10.1038/s41586-022-05534-y. (IF=69.504)

[2]Bi Q, Wang C, Cheng G, et al. Microglia-derived PDGFB promotes neuronal potassium currents to suppress basal sympathetic tonicity and limit hypertension [J]. Immunity. 2022;55(8):1466-1482.e9. (IF=43.474)

[3]Ennerfelt H, Frost EL, Shapiro DA, et al. SYK coordinates neuroprotective microglial responses in neurodegenerative disease [J]. Cell. 2022;185(22):4135-4152.e22. (IF=66.850)

云克隆不僅可提供阿爾茲海默癥、帕金森等神經退行性疾病和高血壓、心肌梗死、心力衰竭等心血管疾病動物模型，還具有各類神經退行性疾病和心血管系統疾病常用檢測指標及上述TGFβ1、TGFβR1、PDGFB、PDGFRa、SYK等相關產品，可助力廣大科研工作者進行小膠質細胞相關疾病研究。