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大多數骨骼疾?。òü顷P節炎、骨質疏松癥等）的主要危險因素是衰老，而骨骼疾病導致的疼痛和殘疾也是老年人失去獨立性和生活質量下降的關鍵性因素。“健康老齡化”是應對人口老齡化成本最低、效益最好的手段和途徑。因此，研究衰老與骨關節炎、骨質疏松等骨骼疾病之間的關系，減緩衰老相關骨骼疾病的發展，對于“健康老齡化”具有重大意義。前面我們介紹了衰老與神經退行性疾病、睡眠障礙的關系，本文將繼續探討衰老與骨骼疾病之間的聯系。

1  衰老導致線粒體功能障礙和慢性炎癥促進骨關節炎

    骨關節炎是一種高度流行的增齡性關節退行性疾病，尤其是在65歲以上的人群中。骨關節炎主要以關節軟骨喪失和慢性炎癥為特征，涉及多種細胞功能障礙和組織病變。衰老是骨關節炎的重要危險因素：衰老和線粒體損傷導致活性氧（ROS）增加和線粒體DNA突變，而線粒體功能障礙和ROS清除不足會促進促炎細胞因子（如：IL-1β、IL-4、IL-6、IL-18等）的產生（見圖1）；一些衰老相關分泌表型（SASP）因子（如：基質金屬蛋白酶-13（MMP13）、生長相關癌基因α（GROα））也是炎癥介質，在衰老相關骨關節炎的發生發展中發揮重要作用。所以，衰老可通過參與線粒體功能障礙和慢性炎癥促進骨關節炎的發展。

圖1 衰老參與骨關節炎病理機制

（圖片源自《Nature Reviews Rheumatology》雜志）

2  沉默調節蛋白（SIRT）下調促進衰老相關骨骼疾病發展

  SIRT家族是一類高度保守的煙酰胺腺嘌呤二核苷酸依賴性去乙?；?，共7名家族成員，是一類與衰老和壽命密切相關的酶。有研究數據顯示，SIRT1和SIRT6在骨關節炎患者骨關節中的表達水平顯著降低。SIRT1可有效上調Wnt/β-catenin和BMP-2信號通路（這兩種信號通路對間充質干細胞和骨祖細胞的成骨分化至關重要），抑制破骨細胞生成并抑制骨吸收。SIRT6可通過抑制IL-15/JAK3/STAT5信號通路減輕軟骨細胞衰老。隨著年齡的增長，衰老細胞在骨骼微環境中積累，若以這些衰老細胞為靶點，補充SIRT6，可以防止與年齡相關的骨丟失，為治療骨關節炎、骨質疏松等衰老相關骨性疾病提供方向。

3  骨髓間充質干細胞（BMSCs）成骨和成脂失衡誘導老年性骨質疏松癥

衰老引起的骨質疏松癥以骨量減少和骨髓腔內脂肪細胞積聚為特征。隨著年齡的增長，BMSCs向成骨和成脂分化的動態平衡逐漸失去，調控該動態平衡的關鍵轉錄因子包括過氧化物酶體增殖激活物受體γ（PPARγ）、增強子結合蛋白α（CEBPα）和Runt相關轉錄因子2（RUNX2）等。已有研究發現，RNA結合蛋白Musashi2（MSI2）也參與了BMSC分化的調節。MSI2在BMSCs成脂分化過程中表達下調，在成骨分化過程中表達上調。Msi2基因敲除小鼠表現出骨量減少，骨髓脂肪細胞大量積累，類似于衰老導致的骨質疏松癥。MSI2可抑制成脂因子CEBPα的翻譯，進而抑制PPARγ信號轉導。在小鼠衰老過程中，MSI2表達降低，骨量減少，骨髓腔內脂肪細胞異常積聚，成骨細胞標記物骨橋蛋白（OPN）表達降低，成脂細胞標記物脂滴包被蛋白（Perilipin）表達增加，PPARγ的靶基因表達增加（見圖2）。該研究結果表明，衰老致使MSI2功能降低，導致骨髓腔內BMSCs成骨和成脂失衡，進而參與骨質疏松發病機制。

圖2 衰老過程中MSI2表達下調

（圖片源自《Bone Research》雜志）

在衰老過程中，機體多方面調控水平發生變化，從而多因素影響著骨骼疾病的發生與發展。“十四五”時期，我國人口老齡化迎來重要的窗口期，促進“健康老齡化”將進入新的發展階段。骨骼疾病是老齡化社會的一個主要健康問題，老年人骨骼疾病將是一個持續的重點話題，其發病機制與治療策略相關研究將顯得尤為重要。

云克隆可提供多種骨骼疾病動物模型，現展示（部分）如下：

1、切除前后交叉韌帶和內側半月板制作骨關節炎模型

http://www.cloud-clone.com.cn/AnimalExperiments/Rat-Model-for-Osteoarthritis-DSI587Ra04.html

2、碘乙酸注射誘發骨關節炎模型

http://www.cloud-clone.com.cn/AnimalExperiments/Rat-Model-for-Osteoarthritis-DSI587Ra05.html

3、卵巢切除致骨質疏松模型

http://www.cloud-clone.com.cn/AnimalExperiments/Mouse-Model-for-Osteoporosis-DSI534Mu01.html

同時，云克隆開發了上述研究中涉及到的相關靶標產品，靶標及核心貨號如下，供參考：